股票型杠杆基金什么股票杠杆型基金买入技巧

2020-02-19 06:39

  时代,研发人员必须面对的一个现实是:仿制药竞争越来越激烈,差异化竞争将会是主要方向。拥有一招鲜的企业,将会越来越好。其中,制剂创新是较好的一个方向。制剂创新开启中小企业的成功之门!先来看看年批准的一些制剂创新药,希望有所帮助。个人能力所限,有所疏漏,请大家指正。

  KAPSPARGO SPRINKLE(琥珀酸美托洛尔缓释胶囊)为印度太阳制药公司开发的多颗粒系统,采用蔗糖微丸上药。琥珀酸美托洛尔之前上市的均为缓释片剂。琥珀酸美托洛尔缓释胶囊上市获批基于已上市的缓释片TOPROL-XL的BE数据。

  Kapspargo Sprinkle颗粒可以撒在软食品(如苹果酱,酸奶或布丁)上,或通过鼻胃管给药。胶囊剂对服用片剂不便者提供了另一种选择。

  OSMOLEX ER(盐酸金刚烷胺缓释片)为Osmotica公司开发用于治疗左旋多巴诱发帕金森病(PD)患者的运动障碍(LID),曾获FDA孤儿药认定。左旋多巴是目前治疗PD的常用药物。

  OSMOLEX ER的开发采用了该公司Osmodex平台——渗透泵控释技术。同一平台开发上市的药物还有盐酸哌甲酯缓释片、盐酸文拉法辛缓释片、去甲文拉法辛缓释、盐酸氢吗啡酮缓释等。OSMOLEX ER在FDA的橙皮书收录的专利有US8252331、US8574626、USRE39069。前两个为发现中国同族专利,USRE39069在中国同族专利为CN1158071 (C),已经于2018年5月到期。CN1158071 (C)描述了渗透泵双层片的处方和制备方法,具有参考意义。

  Osmotica公司于2018年10月登陆纳斯达克,总部位于爱尔兰都柏林,全职雇员414人(6/30/2018)。根据该公司2018年第3季度财报,2018年前9个月收入1.98亿美元,同比增长约17%。

  PERSERIS(利培酮注射缓释混悬液)为英国制药公司Indivior PLC利用Atrigel递送系统开发的延长释放悬浮液(第一款每月一次的利培酮的皮下长效注射剂),用于治疗成人精神分裂症。在第一次注射PERSERIS后,患者在不使用任何补充口服利培酮的情况下即可达到临床改善水平。

  ATRIGEL递送系统,由溶解在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的可生物降解的聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)共聚物的聚合物溶液和API组成。皮下注射后,NMP会从聚合物基质中扩散出来,聚合物沉淀,并在原位形成无定形的固体。随着聚合物的生物降解,缓慢释放药物。

  利培酮为抗精神分裂的经典老药,已经在临床上使用了20多年,为第二代抗精神分裂药物的First-in-class。该药最早于1992年在英国上市。关于利培酮的制剂创新是一个经久不衰的话题,强生对利培酮的系列改造升级是制剂产业升级的一个典范。关于利培酮的上市剂型见下表3:

  Jornay PM(盐酸哌甲酯缓释胶囊)是一种新配方的哌甲酯,设计在晚间服用,用以改善第二天早起后严重的ADHD症状。许多患有ADHD的孩子的父母都注意到,早晨往往是一天中最混乱的。大多数ADHD症状在早起时是中度和重度的状态。

  Jornay PM是第一个使用Ironshore专有输送平台DELEXIS。DELEXIS是一种新颖的专利输送技术,微球包含2层功能性薄膜包衣,可协同作用,实现独特的药代动力学特征。

  第一层延迟释放DR层(Delayed-Release)能延迟药物释放过夜(最多10小时),而第二层缓释ER层(Extended-Release)有助于控制活性成分一整天的释放速度。Jornay PM每日一次,晚上8点左右口服,也可在晚6点半和晚9点半之间做调整,以保证第二天早起后的有效性和耐受性。

  Xelpros(拉坦前列素眼用乳剂)是拉坦前列素的局部外用制剂,也是首个及唯一一个无苯扎氯铵(BAK)的拉坦前列素产品。目前上市的拉坦前列素滴眼液含有苯扎氯铵(BAK)。BAK是局部眼部制剂中常见的防腐剂,长期使用可能会对眼表产生有害影响,降低依从性和总体结果。

  Xelpros采用了太阳药业高级研究中心(SPARC)专有的溶胀胶束微乳(Swollen MicelleMicroemulsion,SMM)技术开发。SMM技术采用非离子表面活性剂溶解拉坦前列素,加入稳定剂聚乙二醇15羟基硬脂酸酯,再将油相逐滴加入水溶液中,制备微乳。

  ARIKAYCE® KIT(阿米卡星脂质体吸入悬浮液)由Insmed公司开发。吸入制剂有着巨高的门槛,2018年初Bayer在阿米卡星吸入剂III期临床失败后中止了该品种的开发。ARIKAYCE®的成功上市是脂质体超复杂制剂的骄傲。ARIKAYCE的FDA橙皮书和中国同族专利如下表4:

  CN101267806 (B)记载了阿米卡星脂质体悬浮液的制备方法,该方法创新地获得了较小粒径的脂质体,并且实现了水溶性药物的超高药脂比(1)。

  Sympazan(氯巴占口腔膜)基于Aquestive公司已验证的PharmaFilm技术开发。已开展的多项药代动力学研究显示,Sympazan口腔膜与氯巴占片具有生物等效性,并具有相似的安全性特征。

  口溶膜(oral dissolving films,ODF),是一种新的药物传递系统,即将一定量的有效成分、成膜材料和增塑剂制备成薄中,将其置于舌上、舌下或者颊部,无需喝水即可在唾液中能快速溶解、释放药物。组成一般包括药物1%~25%,水溶性高聚物40%~50%,增塑剂0~20%,填充剂、色素、香料0~40%。常见生产方法包括溶剂涂布法、热熔挤压法等。

  c.无需用水送服,没有堵塞喉咙的危险,适合儿童和老年患者服用,提高了患者的适应性;

  d.生产工艺简单,成膜材料用量少,单个重约60-90mg,易于自动化生产;

  基于以上优点,许多公司都将原有的液体制剂、胶囊剂、片剂产品,特别是口腔速崩片开发成口溶膜剂。

  国外已上市的有已上市的口溶膜产品有盐酸多奈哌齐、伏格列波糖、西地那非、昂丹司琼、佐米曲普坦等。国内有多家企业在申报,尚未获批。

  Brixadi/Buvidal是Braeburn公司开发的一款可每周和每月使用一次的丁丙诺啡长效皮下注射剂,采用Camurus公司专有的流体结晶(FluidCrystal)注射贮库(injection depot)技术开发。该药是一种溶解有丁丙诺啡的脂质基液体,一旦注射皮下,当注射液与皮肤组织中的液体接触时,脂质基液体会转变为结晶凝胶,形成凝胶样积存库,该积存库随时间缓慢生物降解,释放丁丙诺啡。

  值得一提的是,Indivior PLC利用Atrigel递送系统开发出了SUBLOCADE(第一款丁丙诺啡每月一次的皮下长效注射剂),于2017年10获FDA批准上市。二者的处方对比如下:

  创新药的研发投入越来越大,技术要求显著提高,化合物新药的开发相对放缓。药物研发进入制剂创新的时代。新型高端制剂的研究已成为药物创新的前沿。制剂创新依赖于平台。上述内容至少涉及到了6个专利释药技术平台,有Osmodex渗透泵控释、DELEXIS缓控释、溶胀胶束微乳(SMM)、PharmaFilm口溶膜、Atrigel皮下注射贮库递送系统和FluidCrystal注射贮库。6个平台各有千秋,有志于此的企业和个人可以参考。

  制剂创新的核心是什么?解决临床痛点是起点;制剂平台很重要;对于制剂知识的储备和深刻理解是基础,特别是辅料的特点、选择、使用。

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